美国《儿科传染病学会杂志》发表科兴肠道病毒71型灭活疫苗在 36-71月龄儿童中的免疫原性和安全性研究结果

近日，美国《儿科传染病学会杂志》第4期杂志发表了由云南省疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院（以下简称：中检院）和科兴控股旗下北京科兴生物制品有限公司（以下简称：SINOVAC）等单位合作完成的研究文章Immunogenicity and Safety of Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Children Aged 36–71 Months: A Double-Blind, Randomized, Controlled, Non-inferiority Phase Ⅲ Trial（《肠道病毒71型灭活疫苗在36-71月龄儿童中的免疫原性和安全性研究：双盲、随机、对照、非劣效Ⅲ期临床试验》）。研究结果显示，SINOVAC的肠道病毒71型灭活疫苗（EV71疫苗）益尔来福^®在36-71月龄儿童中接种具有良好的安全性及免疫原性，该年龄组儿童接种益尔来福^®后，中和抗体阳转率及GMI（几何平均增长倍数）均显著优效于同年龄段对照组。

手足口病是一种主要由柯萨奇A-16型（CVA16）和肠道病毒71型（EV71）感染引起的急性肠道传染病。其中EV71感染是导致手足口重症和死亡病例的主要原因，可能导致严重的中枢神经系统疾病和其他并发症。在我国，2008年至2017年共报告手足口病17,945,308例，其中重症151,194例（0.85%），死亡3623例（0.02%），且约有90%手足口病病例和98%死亡病例为5岁及以下儿童^[1]。手足口病已成为一个严重的公共卫生问题，接种EV71疫苗是预防手足口病，尤其是5岁及以下儿童手足口病重症和死亡的重要手段。

益尔来福^®于2015年12月获批上市，适用于6月龄到3岁儿童接种。此前一系列临床试验已经证明了益尔来福^®在保护6-35月龄儿童免受EV71感染具有很好的有效性和安全性^[2-5]。绝大多数手足口重症和死亡病例集中在3岁以下儿童，但考虑到若3-5岁的儿童未能获得抵抗病毒的免疫力，可能会导致手足口发病高峰由3岁以下转移到年龄较大的儿童中。为支持益尔来福^®在较大年龄儿童中的应用，本项Ⅲ期临床研究评价了该疫苗在36-71月龄儿童中使用的安全性和免疫原性，并与同年龄组儿童接种对照EV71疫苗以及6-35月龄组接种益尔来福^®的安全性和免疫原性进行了比较。

本研究为双盲、随机、对照，非劣效设计与桥接试验设计相结合的Ⅲ期临床试验，在中国云南省临沧市云县开展。2019年3月至11月期间，共入组900名儿童，包括36-71月龄受试者600名和6-35月龄受试者300名。36-71月龄受试者被随机分为两组，每组300人，按照0，30天免疫程序分别接种两剂益尔来福^®（试验组）或两剂对照EV71疫苗（36-71月龄对照组）。所有6-35月龄受试者均接受两剂益尔来福^®（6-35月龄对照组）。研究过程如图1所示。

云南省疾控中心疫苗临床研究中心负责接种的实施和数据收集。在第0天（接种前）和第一剂接种后60天采集血样进行免疫原性分析。血清样本中和抗体检测由中检院负责。在整个研究过程中观察疫苗的安全性，包括接种后30分钟的反应，从第0天至第60天的不良反应，以及首剂接种后7个月随访。

研究结果显示，益尔来福^®具有良好的免疫原性和安全性。

研究者对855名完成了两剂EV71疫苗接种的研究对象进行分析显示，第二剂接种后30天，试验组阳转率达95.5%，优效于36-71月龄对照组（86.0%），非劣效于6-35月龄对照组（98.5%）。为评估基线抗体滴度和年龄作为协变量的影响，进一步进行了敏感性分析（基于Miettinen–Nurminen法）。敏感性分析结果显示与校正前分析结果一致（表2）。

在对接种EV71疫苗接种前抗体水平为阴性的受试者的免疫反应进行分析时发现，两剂疫苗接种后，各组中的免前阴性受试者的血清抗体均100%阳转。试验组中和抗体水平非劣效于36-71月龄对照组，优效于6-35月龄对照组。（如下表）

在疫苗安全性方面，对至少接种了一剂EV71疫苗的898名研究对象的观察结果显示，所有不良反应均发生于接种后7天内，受试者对疫苗耐受良好，不良反应较轻。36-71月龄儿童接种益尔来福^®后，除局部疼痛发生率较高外，大多数不良反应的发生率与6-35龄组相比相似或更低。三组受试者的总体不良反应发生率基本相似，无显著差异。

本Ⅲ期临床研究提示，益尔来福^®在36-71月龄儿童中对EV71感染引起的手足口病具有良好的免疫原性，且耐受性良好。基于上述研究结果，2020年1月，SINOVAC向国家药品监督管理局递交了扩大益尔来福^®接种对象适用年龄范围的注册申请，申请接种对象由“6月龄-3岁EV71易感者”变更为“6月龄-71月龄EV71易感者”，国家药品监督管理局已于2020年1月19日受理注册申请，目前已处于审批的最后阶段。

云南省疾控中心疫苗临床研究中心主任刘晓强为本研究的通讯作者，云南省疾控中心张丽芬副主任医师为第一作者，中国食品药品检定研究院高帆、中国食品药品检定研究院毛群颖研究员、SINOVAC的医学总监曾刚博士为本文做出了同等贡献。

参考文献：

1. Zhang J. [Trend of epidemics and variation of pathogens of hand, foot and mouth disease in China: a dynamic series analysis, 2008–2017]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2019; 40:147–54.

2. Zhu F, Xu W, Xia J, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an enterovirus 71 vaccine in China. N Engl J Med 2014; 370:818–28.

3. Li YP, Liang ZL, Xia JL, et al. Immunogenicity, safety, and immune persistence of a novel inactivated human enterovirus 71 vaccine: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2014; 209:46–55.

4. Hu YM, Wang X, Wang JZ, et al. Immunogenicity, safety, and lot consistency of a novel inactivated enterovirus 71 vaccine in Chinese children aged 6 to 59 months. Clin Vaccine Immunol 2013; 20:1805–11.

5. Li JX, Song YF, Wang L, et al. Two-year efficacy and immunogenicity of Sinovac enterovirus 71 vaccine against hand, foot and mouth disease in children. Expert Rev Vaccines 2016; 15:129–37