中国医药报：锻造防范流感大流行的“盾牌”

中国医药报   2008年4月24日 星期四  第A03版：视点新闻

　　为了防范H5N1病毒的人际传播，保障北京奥运会的顺利举办，国家食品药品监管局一直高度关注我国和世界各国大流行流感疫苗的研制进展。今年3月，按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，国家食品药品监管局启动了药品特别审批程序。4月2日，北京科兴生物制品有限公司的大流行流感疫苗正式获批，并供国家战略储备之用。在这个领域，我国科研人员的自主创新能力得到了国际上的关注和认可。本期视点将带读者走到疫苗研发成功的背后，倾听来自政府部门官员、企业人士以及专家学者的权威声音……

　　□文/本报记者 李雪墨

　　4月2日上午11点，国家食品药品监管局局长邵明立签发了大流行流感疫苗的药品批准文件和药品批准文号。下午两点，国家食品药品监管局召开新闻发布会，宣布正式批准北京科兴生物制品有限公司生产大流行流感疫苗。

　　新闻发布会上，国家食品药品监管局注册司生物制品处处长尹红章表示，“这几年，国家食品药品监管局一直密切关注大流行流感疫苗研发，实行了早期介入，疫苗的注册检验与企业自检同步进行。国家食品药品监管局还为此启动了特别审批程序，这也是2005年11月18日《药品特别审批程序》颁布实施以来特别审批程序的首次启动。”

　　“企业在研发过程中的细致研究，科学、规范的临床试验以及可靠的血清学检测结果更是为本次特别审批奠定了坚实的基础”。中国药品生物制品检定所疫苗三室副主任李长贵评价道。

　　疫苗研发背景

　　禽流感是由甲型流感病毒引起的鸟类传染性疾病，目前世界上有60多个国家发生H5N1禽间疫情。据了解，H5N1病毒具有快速突变的能力，第一例记载的人感染禽流感病毒发生在1997年的香港，当时H5N1病毒引起18人严重的急性呼吸道感染，其中6人死亡。截至今年4月8日，H5N1病毒已经传播到14个国家和地区，造成379例发病，239例死亡，中国30例发病，20例死亡，病死率超过60%。

　　每一例新的人间病例都增加了病毒在人与人之间传播的机会。目前H5N1病毒已经在禽与禽之间、禽与人之间传播，特别令人担心的是H5N1病毒可能突变造成人与人之间的传播。专家警告，一旦这种人与人之间的有效传播成为现实，世界范围的流感大流行就开始了。

　　应对流感大流行目前尚没有特效药物，因此预防策略显得尤为重要，而其中疫苗是最有效的手段。“世界卫生组织（WHO）专家预测，引起下一次流感大流行的，很有可能就是现在的H5N1禽流感病毒。我们研制和生产H5N1疫苗，就是为了防止人类感染禽流感，以避免流感大流行的发生，因此我们将这个疫苗命名为‘大流行流感疫苗’，通常俗称为‘人用禽流感疫苗’。” 北京科兴生物制品有限公司总经理尹卫东介绍。为防范H5N1病毒的人际传播，北京科兴于2004年3月启动人用禽流感疫苗的研发，并于2005年与中国疾病预防控制中心合作承担了国家科技攻关项目,合作开展人用禽流感疫苗的研究。

　　2005年11月22日，北京科兴获得了人用禽流感疫苗Ⅰ期临床研究批件，这标志着人用禽流感疫苗进入临床研究阶段。历时两年，又分别完成Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，共有500余名志愿者参加了这项研究，不仅取得了疫苗的安全有效性数据，而且确定了疫苗的免疫剂量和程序，为应对流感大流行提供了科学、有效的手段。

　　4月2日，我国第一支人用H5N1禽流感疫苗——大流行流感病毒灭活疫苗盼尔来福(Panflu)的注册申请获批，国家食品药品监管局为其颁发了药品批准文号，批准生产。至此，我国成为目前全球少数几个掌握人用禽流感疫苗制备技术的国家。

　　“疫情流行是一个社会动荡元素，在动荡状态下造成的经济损失是相当大的，SARS期间造成的社会负担就是最好的说明。人用禽流感疫苗研制更像一支社会‘稳定剂’，让公众不要害怕，政府是有能力应对疫情，保证公众健康的。”尹红章说。

　　与国际研究同步

　　“目前世界上只有美国赛诺非巴斯德、比利时葛兰素史克跨国公司以及日本、澳大利亚和荷兰的几家公司掌握了这一技术，我国的研究进展基本与国外主要厂家同步。”尹红章说。

　　“我们的研究已经纳入到了全球防治流感大流行的统一战线中”，尹卫东表示。

　　李长贵介绍，在毒种方面，北京科兴选用的是从WHO标准化实验室NIBSC引进的采用反向遗传技术构建的毒株，研制的原型疫苗不但可以应对由H5N1型禽流感病毒引起的禽流感疫情，同时也能在禽流感病毒发生变异后，按照已经成熟的技术和工艺路线，迅速采用新的变异株进行疫苗生产。

　　“WHO和我们之间的信息沟通越来越通畅，一旦病毒变异，WHO很快就能给北京科兴新的毒种，从原来的45天缩短到30天，现在有可能缩短到3周。”尹卫东说。

　　此外，北京科兴还采用了加佐剂的疫苗工艺，大大节省了疫苗的抗原含量。

　　佐剂（免疫增强剂或免疫调节剂）是指能够增强疫苗中抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的物质。将佐剂加入疫苗的配方中，目的是加强、加速和延长针对疫苗中抗原所期望的免疫应答。“在生产能力相同的前提下，加佐剂可以生产更多的疫苗，在流感大流行来临时，为更多的人群提供保护。”尹红章解释道。

　　李长贵介绍，美国赛诺菲巴斯德的人用禽流感疫苗使用剂量为90微克/0.5ml/支，此次北京科兴被批准的疫苗使用剂量为10微克/ 0.5ml/支，全程免疫接种为两针，佐剂的使用可以大幅度地降低抗原使用量，而且，添加的佐剂为目前疫苗中广泛采用的铝佐剂，其安全性好于国外同类疫苗中添加的其他类型的佐剂。

　　“通俗地说，别的国家生产1人份的疫苗，北京科兴可以生产9人份。”尹卫东说，

　　2006年9月，北京科兴人用禽流感疫苗Ⅰ期临床研究结果在国际著名医学杂志《柳叶刀》发表，杂志特约评论员撰文认为，“一种对抗禽流感H5N1的疫苗，可以在低剂量的条件下产生安全的免疫效果，这种低剂量有效的疫苗非常必要，因为它能够让更多的人在大流行到来的时候得到接种。”

　　应对可能出现的流感大流行，WHO呼吁全球共同行动，提前做好相关药物和疫苗储备。作为在发展中国家中首个批准了人用禽流感疫苗的国家，我们也锻造出了一面防范流感大流行的健康“盾牌”。

　　疫苗只供战略储备

　　今年2月3日，北京科兴向北京市药品监管局提交了“国家储备用大流行流感疫苗特别批准证书”的注册申请，北京市药品监管局于2月22日将“同意该项目进入加快审批程序”的审查意见上报国家食品药品监管局。

　　3月28日，国家食品药品监管局 及时启动对大流行流感疫苗的特别审批程序，同时还要求北京科兴“安排好生产的准备工作，待批准后抓紧组织生产，供国家战略储备之用”。

　　尹红章介绍，药品特别审批程序，是指存在发生突发公共卫生事件的威胁时，以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家食品药品监管局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需的药品进行特别审批。特别审批程序还规定，对申请人提交的只变更原生产用病毒株但不改变生产工艺及质量指标的特殊疫苗注册申请，国家食品药品监管局应当在确认变更的生产用病毒株后3日内作出审批决定。根据这一规定，如果禽流感或者大流行流感病毒株发生变异，北京科兴在获得WHO发布的生产用新毒株后，能迅速进行新疫苗的生产并投入使用。

　　疫苗的生产不同于一般药品，生产工艺复杂，生产周期长且有效期短，流感疫苗从制备毒株开始，到疫苗生产，以及最后的成品检定，一般需要6个月的生产周期。在目前毒株未发生变异，不需重配毒株的情况下，生产周期也需要大约3个月。

　　中国药品生物制品检定所菌苗室主任王国治告诉记者，一般疫苗生产要经过种子批开启、培养、抗原制备、浓缩、纯化、半成品制备、半成品检定、稀释分装以及成品包装等步骤，周期一般为30~40天，最长的长达180天，成品完成安全性有效性以及理化检定需要40~50天，部分疫苗制备还要求专用鸡蛋。当市场出现疫苗短缺时，生产企业难以在短时间内完成新的生产。因此，疫苗的生产、供应、使用有很强的计划性，要求生产企业、使用单位必须制订详细的生产、供应、使用计划。

　　由于生产周期较长的特殊性，疫苗储备就显得十分必要。尹卫东说，“从以往大流行流感暴发的经验来看，从发现第一个病例开始，到第一波大流行疫情来袭，时间不超过两个月。也就是说，在疫苗可以使用之前，第一波大流行疫情已经足以给社会经济和秩序造成相当大的危害和影响。因此，必须在大流行流感暴发前就储备一定量的疫苗，以保证在疫情出现之初给适当的人群进行疫苗接种。”

　　2006年，国家发改委曾出资支持北京科兴扩建了人用禽流感疫苗生产线，目前已建成年产2000万支疫苗生产线，保证了疫苗的生产能力。

　　“北京科兴已经做好各项准备工作，根据国家需要可以随时安排生产，为我国应对流感大流行提供战略储备用疫苗，一旦人感染禽流感疫情发生，我们就有能力依靠自己的科研成果满足疫情防控的需要。”尹卫东表示。

　　值得注意的是，大流行流感疫苗并不对个人销售，生产批件上明确写道：“大流行流感疫苗不上市销售，仅在大流行流感发生时或紧急情况下，在政府有关部门指导下应用。”

　　企业主导自主创新

　　“我一直在思索，这4年，我们收获了什么？”尹卫东说，“储备疫苗，并不是说生产出疫苗放在仓库里，才叫储备；这4年，我们已经形成了一个从疫苗研发到生产的完整体系，有了这个体系作保障，实际上就有了充分的技术储备。”

　　中国疾病预防控制中心病毒所国家流感中心主任舒跃龙接受记者采访时表示，人用禽流感疫苗的获批生产，说明我国从疫情监测、病毒分离鉴定，到工业化生产整个技术链条是完整的，实质性地完成了疫苗的技术储备，也具备了实物储备的条件。

　　从当初立题研究时遭遇了一些专家的不理解，到后来的和国家疾控中心的合作，并成为国家级科研项目，更受到了党和国家领导人和各级政府的高度重视，回顾北京科兴几年来的研发之路，让尹卫东感慨万千。

　　“2005年11月17日，温家宝总理一行曾视察了公司。”尹卫东说，“当温总理看到公司大厅里‘我们战胜了SARS，也一定能战胜禽流感’这条标语时，他对随行的科研人员说，这句话非常好，鼓舞人心，鼓舞士气。”对于那一幕，尹卫东记忆犹新。

　　“北京科兴是幸运的，但更是因为北京科兴具备相当的科研实力和水平才能得到国家乃至全球的重视。”尹卫东说。“新药研发过程中，企业要发挥主导作用，不能全部依赖国家、依赖科研单位。从甲肝灭活疫苗研究到SARS灭活疫苗研究再到人用禽流感疫苗研究，北京科兴形成了以企业为研发主体的研究体制。研发需要重新整合资源，集企业、政府主管部门和科研院所三方之力，才达到高效研发的新思路。这种研发模式将我国疫苗管理、生产、研究领域的资源发挥到了极致。”

　　作为课题负责人，尹卫东已记不得开过多少次专家会议，组织过多少次协调会，“我们一直和政府部门保持着密切和顺畅的沟通，和中国疾病预防控制中心、中国药品生物制品检定所、国家食品药品监管局药品审评中心等单位之间的信息是共享的，一些新信息会通过小型会议、电话、电子邮件等方式沟通，传递得十分迅速。”尹卫东说。

　　在这个领域，我国科研人员的自主创新能力得到了国际上的关注和认可。2007年5月，国际制药企业协会联合会（IFPMA）在日内瓦宣布，流感疫苗供应国际行动组接纳北京科兴为新成员，而成员的标准是开展创新型流感疫苗的研究、遵守并保护知识产权、遵守GMP。

　　IFPMA主席Bale博士指出：“流感疫苗供应国际行动组热烈欢迎研发型流感疫苗企业的加入。北京科兴是第一个加入IFMPA的中国公司，这表明了中国正在成为医药卫生研发领域的一支生力军……”。

　　相关链接

　　我国第一支人用禽流感疫苗的研究历程

　　■2004年3月，北京科兴启动人用禽流感疫苗的研发，并于2005年与中国疾病预防控制中心合作承担了国家科技攻关项目,合作开展人用禽流感疫苗的研究。

　　■2005年10月21日，人用禽流感疫苗临床申请资料报北京市药品监管局，国家食品药品监管局启动绿色通道。

　　■2005年11月3日，国家食品药品监管局召开人用禽流感疫苗上市申请特别审批程序研讨会。

　　■2005年11月11日，卫生部科教司召开人用禽流感防控组有关课题专家评审会。

　　■2005年11月16日，卫生部公布确诊我国第一例人禽流感患者；国家食品药品监管局召开“大流行流感病毒灭活疫苗”药品审评咨询会。

　　■2005年11月17日，温家宝总理一行视察北京科兴。

　　■2005年11月18日，国家食品药品监管局颁发《药品特别审批程序》。

　　■2005年11月22日，国家食品药品监管局向北京科兴与中国疾病预防控制中心颁发了人用禽流感疫苗临床研究批件，标志着人用禽流感疫苗进入临床研究阶段。

　　■2006年6月5日，Ⅰ期临床研究揭盲，并于8月28日正式向社会公布。结果显示疫苗免疫效果达到欧盟制定的流感疫苗质量标准。接种疫苗的120名受试者均未出现严重不良反应，初步证明疫苗对人体安全有效。

　　■2006年9月7日，Ⅰ期临床研究结果在国际权威临床杂志《柳叶刀》上发表。

　　■2007年4月，Ⅱ期临床研究获得批准，相关研究于2007年9月~11月正式实施。

　　■2007年12月22日，在卫生部、科技部、国家食品药品监管局有关领导以及相关专家的见证下，对Ⅱ期临床试验结果进行了揭盲。

　　■2008年4月2日，国家食品药品监管局宣布，我国第一支人用H5N1禽流感疫苗——大流行流感病毒灭活疫苗盼尔来福的注册申请已获审批通过，并颁发药品批准文号，批准生产。