中文
北京科兴中维生物技术有限公司新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福®临床研究数据汇总
北京科兴中维生物技术有限公司新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福®Ⅲ期临床试验选择在南美洲的巴西、智利，东南亚的印尼和中东的土耳其这4个处于不同地域、各具特点的国家开展，形成了全球化的临床研究布局。自2020年12月底开始，各国的研究者陆续公布了临床研究数据，科兴中维也已经向世界卫生组织及批准疫苗使用的相关国家或地区的药品监管机构提交了详细的数据，相关机构在对这些详尽的数据进行审评基础上才陆续做出疫苗使用授权。
【不良反应】
在境内外开展的4项临床试验中评价了本品的安全性，分别为在境内18~59岁和60岁及以上人群中开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ι/Ⅱ期临床试验；在巴西18岁及以上医务人员中开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床保护效力试验，以及在境内开展的不同生产规模和不同人群的Ⅲb期临床桥接试验。每剂次接种后0~7天进行系统性安全性随访观察，8-14/28天采取受试者主动报告与研究者定期随访的方式收集不良事件，同时关注全程接种后12个月内发生的严重不良事件。
1.本品临床试验不良反应发生情况总述
本品在境内外的系列临床试验共入组14,572名18岁及以上受试者，其中7,658名受试者至少接种1剂本品。所有受试者均已完成全程免疫后至少28天的随访，长期安全性访视尚在进行中。
按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐不良反应的发生率分类：十分常见（≥10%），常见（1%～10%，含1%），偶见（0.1%～1%，含0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕见（＜0.01%）。按照CIOMS标准，汇总本品所有不良反应，进行如下描述：
（1）接种部位不良反应
十分常见：疼痛
常见：肿胀、瘙痒、红斑、硬结
偶见：接种部位发热
（2）全身不良反应
十分常见：头痛、疲乏
常见：肌痛、恶心、腹泻、关节痛、咳嗽、寒战、瘙痒、食欲减退、流涕、咽痛、鼻充血、腹痛
偶见：呕吐、超敏反应、皮肤粘膜异常、发热、震颤、潮红、水肿、头晕、嗜睡
罕见：肌痉挛、眼睑水肿、鼻衄、腹胀、便秘、嗅觉减退、眼充血、潮热、呃逆、结膜充血
本品系列临床试验中观察到的不良反应严重程度以1级（轻度）为主，3级及以上不良反应的发生率为1.31%。
3级及以上不良反应为接种部位疼痛、咳嗽、发热、头痛、咽痛、腹痛、头晕、嗜睡。
截至2021年2月3日，尚未发现经研究者判断与接种本品有关的严重不良事件。
2.本品境内外临床试验不良反应发生情况
（1）境内临床试验
境内Ι/Ⅱ期以及Ⅲb期桥接临床试验共入组18岁及以上受试者2203名，1452名受试者至少接种1剂本品（Ι/Ⅱ期临床试验中剂量），其中18~59岁1067人（73.48%）；60岁及以上385人（26.52%）。所有受试者均已完成全程免疫后至少28天的随访，长期安全性随访尚在进行中。
本品全程接种后28天内不良反应以征集性反应为主；成人非征集性不良反应发生率为1.50%，老年人非征集性不良反应发生率为1.30%。18~59岁人群中2名受试者接种本品后发生了3级不良反应，3级不良反应发生率为0.14%，症状分别为发热和头痛。
Ι/Ⅱ期临床试验及Ⅲb期桥接临床试验研究人群安全性数据详见表1。
表1 境内Ι/Ⅱ期以及桥接临床试验不良反应发生情况n（%）
年龄分组 | 18~59岁 | ≥60岁 | |||||
免疫程序 | 0,14天 | 0,28天 | 0,14天 | 0,28天 | |||
试验分组 | 本品 (N=923) n(%) | 安慰剂 (N=84) n(%) | 本品 (N=144) n(%) | 安慰剂 (N=83) n(%) | 本品 (N=260) n(%) | 本品 (N=125) n(%) | 安慰剂 (N=73) n(%) |
总体不良反应 | 159(17.23) | 15(17.86) | 26(18.06) | 14(16.87) | 15(5.77) | 25(20.00) | 15(20.55) |
征集性不良反应 | 152(16.47) | 15(17.86) | 26(18.06) | 13(15.66) | 13(5.00) | 24(19.20) | 12(16.44) |
全身不良反应 | 93(10.08) | 10(11.90) | 16(11.11) | 7(8.43) | 8(3.08) | 12(9.60) | 9(12.33) |
乏力 | 25(2.71) | 7(8.33) | 10(6.94) | 2(2.41) | 2(0.77) | 4(3.20) | 1(1.37) |
发热 | 28(3.03) | 1(1.19) | 4(2.78) | 2(2.41) | 3(1.15) | 4(3.20) | 1(1.37) |
肌肉痛 | 14(1.52) | 1(1.19) | 2(1.39) | 3(3.61) | 0(0.00) | 2(1.60) | 2(2.74) |
腹泻 | 19(2.06) | 1(1.19) | 2(1.39) | 1(1.20) | 4(1.54) | 1(0.80) | 1(1.37) |
头痛 | 13(1.41) | 1(1.19) | 3(2.08) | 0(0.00) | 1(0.38) | 0(0.00) | 0(0.00) |
咳嗽 | 11(1.19) | 0(0.00) | 3(2.08) | 0(0.00) | 1(0.38) | 1(0.80) | 1(1.37) |
恶心 | 7(0.76) | 0(0.00) | 2(1.39) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(0.80) | 3(4.11) |
皮肤粘膜异常 | 4(0.43) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) |
厌食 | 2(0.22) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 2(0.77) | 1(0.80) | 0(0.00) |
呕吐 | 2(0.22) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) |
急性过敏反应 | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(0.69) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(0.80) | 0(0.00) |
局部不良反应 | 77(8.34) | 7(8.33) | 15(10.42) | 9(10.84) | 7(2.69) | 15(12.00) | 3(4.11) |
疼痛 | 71(7.69) | 7(8.33) | 15(10.42) | 9(10.84) | 6(2.31) | 15(12.00) | 3(4.11) |
瘙痒 | 6(0.65) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(0.38) | 0(0.00) | 0(0.00) |
肿胀 | 6(0.65) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(1.20) | 0(0.00) | 1(0.80) | 0(0.00) |
红晕 | 2(0.22) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(1.37) |
硬结 | 1(0.11) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) |
非征集性不良反应 | 16(1.73) | 0(0.00) | 0(0.00) | 2(2.41) | 2(0.77) | 3(2.40) | 5(6.85) |
（2）境外临床试验
境外Ⅲ期临床试验共入组18岁及以上受试者12,396名，6202名受试者接种至少1剂本品，其中，60岁及以上316人（5.10%）。所有受试者均已完成全程免疫后至少28天的随访，长期安全性随访尚在进行中。
Ⅲ期临床试验18岁及以上人群接种本品的征集性不良反应发生情况详见表2。本品非征集性不良反应发生率为36.83%，症状主要为流涕（7.01%）、咽痛（6.93%）、鼻充血（2.74%）、腹痛（1.34%）、头晕（0.66%）。
本品所有不良反应严重程度均以1级和2级为主，严重程度为3级的不良反应发生率为1.58%。非征集性不良反应中较征集性新增严重程度为3级的症状包括：咽痛（0.03%）、腹痛（0.03%）、头晕（0.02%）、嗜睡（0.02%）。
表2 巴西Ⅲ期临床试验征集性不良反应发生情况n（%）
不良反应名称 | 本品(N=6202) n(%) | 安慰剂 (N=6194) n(%) |
征集性不良反应 | 4536(73.14) | 3714(59.96) |
3级 | 66(1.06) | 69(1.11) |
局部不良反应 | 3815(61.51) | 2143(34.6) |
3级 | 4(0.06) | 1(0.02) |
疼痛 | 3742(60.34) | 2014(32.52) |
3级 | 4(0.06) | 1(0.02) |
肿胀 | 359(5.79) | 130(2.10) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
瘙痒 | 263(4.24) | 181(2.92) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
红斑 | 241(3.89) | 89(1.44) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
硬结 | 235(3.79) | 67(1.08) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
全身不良反应 | 2999(48.36) | 2947(47.58) |
3级 | 64(1.03) | 69(1.11) |
头痛 | 2128(34.31) | 2157(34.82) |
3级 | 34(0.55) | 46(0.74) |
疲乏 | 989(15.95) | 922(14.89) |
3级 | 12(0.19) | 13(0.21) |
肌痛 | 727(11.72) | 648(10.46) |
3级 | 5(0.08) | 10(0.16) |
恶心 | 490(7.90) | 522(8.43) |
3级 | 6(0.10) | 6(0.10) |
腹泻 | 492(7.93) | 501(8.09) |
3级 | 8(0.13) | 7(0.11) |
关节痛 | 353(5.69) | 321(5.18) |
3级 | 8(0.13) | 3(0.05) |
咳嗽 | 343(5.53) | 322(5.20) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
寒战 | 309(4.98) | 313(5.05) |
3级 | 1(0.02) | 1(0.02) |
瘙痒 | 263(4.24) | 225(3.63) |
3级 | 1(0.02) | 0(0.00) |
食欲减退 | 217(3.50) | 243(3.92) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
呕吐 | 61(0.98) | 61(0.98) |
3级 | 3(0.05) | 3(0.05) |
超敏反应 | 58(0.94) | 58(0.94) |
3级 | 2(0.03) | 2(0.03) |
皮肤粘膜异常 | 49(0.79) | 42(0.68) |
3级 | 1(0.02) | 0(0.00) |
发热 | 9(0.15) | 4(0.06) |
3级 | 0(0.00) | 0(0.00) |
【临床试验】
1.保护效力试验结果
本品关键性Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的设计，分别在巴西18岁及以上医务人员和土耳其18~59岁健康人群中开展，用于评估本品在高危人群（接诊COVID-19患者的医务人员）和普通人群中的保护效力。主要研究假设为：在上述人群中按照0,14天程序接种2剂本品14天后，相较于安慰剂组的保护效力（VE）95%置信区间下限大于30%。巴西疫苗保护效力的主要分析方法基于人年发病率计算保护率，土耳其疫苗保护效力则基于发病率计算保护率。所有有效终点病例均经过终点判定委员会确认。
（1）巴西Ⅲ期临床试验
巴西III期临床试验目标人群为接诊COVID-19患者的医务人员，试验共入组12,396名受试者，获得253例监测期有效病例。按照0,14天程序接种2剂本品14天后预防由新型冠状病毒所致疾病（COVID-19）的保护效力：对住院、重症及死亡新冠病例的保护效力为100.00%（95%CI：56.37-100.00），对有明显症状且需要就医的新冠病例保护效力为83.70%（95%CI：57.99-93.67），对包括轻微症状不需就医的所有新冠病例保护效力为50.65%（95%CI：35.66-62.15）。接种本品受试者平均随访时间为70.3±25.6天，随访中位时间为73.0天。
表3. 巴西Ⅲ期临床试验2剂免疫14天后对COVID-19的保护效力（PPS）
分组 | 本品（N=4953） | 安慰剂（N=4870） | VE (%) (95%CI) | ||||
发病人数 | 暴露人年数 | 人年发病率(%) | 发病人数 | 暴露人年数 | 人年发病率(%) | ||
新冠病例 | 85 | 754.6 | 11.03 | 168 | 736.5 | 22.34 | 50.65 (35.66, 62.15) |
WHO-3级及以上* | 5 | 755.6 | 0.66 | 30 | 737.9 | 4.07 | 83.70 (57.99, 93.67) |
WHO-4级及以上# | 0 | 755.6 | 0.00 | 10 | 738.2 | 1.35 | 100.00 (56.37, 100.00) |
*WHO-3级及以上：需要就医的新冠病例；
# WHO-4级及以上：需要住院治疗、重症及死亡病例，其中重症病例5例，死亡病例1例。
VE：保护效力
（2）土耳其Ⅲ期临床试验
土耳其II期临床试验目标人群为处于高风险的医护人员（K-1）和处于正常风险的一般人群（K-2），截至2020年12月23日，共完成K-1队列受试者入组918例，K-2队列入组受试者6453例，总计7371例；其中1322例受试者完成两剂接种并进入第二剂接种后14天观测期。基于29例病例的分析结果显示，按照0,14天程序接种2剂本品14天后预防COVID-19的保护效力为91.25%（95%CI：71.25- 97.34），结果详见表4。
表4. 土耳其Ⅲ期临床试验2剂免疫14天后对COVID-19的保护效力
试验分组指标 | 本品（N=752） |
| 安慰剂（N=570） | VE (%) (95%CI | ||
发病人数 | 发病率（%） |
| 发病人数 | 发病率（%） | ||
COVID-19 | 3 | 0.40 |
| 26 | 4.56 | 91.25 (71.25- 97.34) |
2.免疫原性
本品免疫原性终点包括血清中和抗体阳转率和几何平均滴度（GMT）。阳转定义为免疫前中和抗体滴度<1:8者，免疫后中和抗体滴度≥1:8；或免疫前中和抗体滴度≥1:8者，免疫后中和抗体滴度达4倍及以上增长。中和抗体测定采用细胞培养微量中和试验（细胞病变法）确定。
表5. 18岁及以上人群不同免疫程序中和抗体阳转率和GMT（95%CI）（PPS）
研究人群 | 试验分期 （免疫程序） | 指标 | 2剂免后14天 | 2剂免后28天 |
18~59岁 成人 | Ⅱ期 （0,14天） | N | 118 | 118 |
阳性人数(阳转率%) | 109(92.37)(86.01,96.45) | 111 (94.07)(88.16, 97.58) | ||
GMT | 27.6(22.7,33.5) | 23.8(20.5, 27.7) | ||
Ⅱ期 （0,28天） | N | - | 117 | |
阳性人数(阳转率%) | - | 114(97.44)(92.69,99.47) | ||
GMT | - | 44.1(37.2,52.2) | ||
60岁及以上老年人 | Ⅱ期 （0,28天） | N | - | 98 |
阳性人数(阳转率%) | - | 96 (97.96)(92.82, 99.75) | ||
GMT | - | 42.2(35.2, 50.6) |
3.交叉中和
基于80名26~45岁受试者按照0,14天程序免疫前后的血清，对境内外流行的12种新冠病毒株（CZ02、WZL、WGF、ZJY、SSH、JWL、ZYF、HAC、HJL、ZXZ、QHF和NOOR）进行血清交叉中和检测。采用细胞培养微量中和试验（细胞病变法）进行血清中和抗体检测。结果显示，本品免疫后诱导机体产生的抗体具有交叉中和不同新冠病毒株（含D614G突变株）的能力，阳转率在80.00%~100.00%之间，GMT在15.4-46.7之间。
关于未成年人组Ⅰ/Ⅱ期临床研究
科兴中维新冠灭活疫苗在儿童及青少年人群中开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究于2021年3月12日揭盲，共入组550名3~17岁受试者，采用间隔28天的两剂免疫程序。
两剂接种后28天内，低剂量组、中剂量组和安慰剂组与疫苗有关的不良事件（不良反应）发生率分别为25.57％，29.03％和23.68%，组间发生率差异无统计学意义。不良反应严重程度以1级和2级为主，症状以接种部位疼痛为主，没有发生与疫苗有关的严重不良事件。
II期临床研究中受试者两剂接种后28天，低剂量和中剂量组中和抗体阳转率分别为96.77%和100%，抗体几何平均滴度（GMT）呈明显量效关系，中和抗体水平显著高于成人和老人。对于3~11岁儿童，低剂量疫苗即可以诱导良好的免疫反应。
从获得研究数据到实际应用还有一些必要工作需要开展。药品监管部门需要对全部临床资料进行技术审评，修改说明书准予扩大使用人群。在此基础上，国家卫健委需要根据新冠疫情防控需求对免疫策略作出调整。
关于SINOVAC科兴
科兴控股生物技术有限公司（Sinovac Biotech Ltd.，SINOVAC科兴）是中国领先的生物高新技术企业，以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为全球疾病预防控制提供服务。
SINOVAC科兴研制的疫苗主要包括针对病毒性肝炎、流感、肺炎、脊髓灰质炎、水痘、腮腺炎等常见传染病的疫苗以及针对SARS、H5N1禽流感、H1N1大流感、EV71型手足口病、新型冠状病毒感染等新发、突发传染病的疫苗。
公司现有4款疫苗通过世界卫生组织预认证（甲肝灭活疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、水痘减毒活疫苗）或列入紧急使用清单（新型冠状病毒灭活疫苗），疫苗质量管理体系获国际组织和多国药监部门认可。
SINOVAC科兴正不断探索国际市场的机遇，已经向数十个国家及国际组织出口疫苗。