人用禽流感疫苗I期临床研究结果获全球认同

2006-08-29

人用禽流感疫苗I期临床研究结果
北京科兴生物制品有限公司与中国疾病预防控制中心共同研制的人用禽流感疫苗--"大流行流感疫苗"I期临床研究结果显示，用于试验的4种抗原剂量疫苗均可诱发人体产生一定程度的抗体，其中以10ug剂量疫苗免疫效果最好，保护性抗体比率达78.3%，达到欧盟制定的流感疫苗质量标准70%；接种疫苗的120名受试者均未出现严重不良反应，根据血常规、血生化和尿常规检查结果，以及全身和局部不良反应观察结果表明，疫苗对人体是安全的。

    国际公认的衡量临床研究结果的标准
    由于国际上还没有制定关于大流行流感疫苗的相关评价标准，所以I期临床研究结果参照欧盟季节流感疫苗评价标准：
    如符合以下情况之一，则判定为达到免疫原性终点：
    (1)免疫前HI抗体<1:10者则免疫后应≥1:40或免疫前HI抗体≥1:10者则免疫后四倍增长为阳转。接种疫苗第42天，抗体阳转率＞40%。
    (2)接种疫苗第42天，HI抗体效价与免疫前比较，抗体GMT增长倍数＞2.5。
    (3)接种疫苗第42天，HI抗体≥1:40者为保护性抗体阳性，保护抗体阳性率＞70%。

    中国人用禽流感疫苗I期临床研究结果获全球认可
    由北京科兴生物制品有限公司与中国疾病预防控制中心共同研制的人用禽流感疫苗I期临床研究结果论文于2006年9月7 日在英国《柳叶刀》（The Lancet）杂志发表，标志着中国人用禽流感疫苗I期临床研究结果获得全球认同。
    《柳叶刀》杂志是有着181年历史的世界上最权威的医学期刊，该杂志发表的论文均为被认为能给医学界带来革新的高质量临床试验结果。
    对这一第三支公开发表临床研究结果论文的中国人用禽流感疫苗，英国国家生物标准化及控制研究所NIBSC首席科学家John Wood教授的评价是：这是一个非常令人满意的结果，显示了该疫苗在人体中的耐受性（安全性）良好，并且具有免疫原性，这同世界上其他国家正在研究的疫苗一样，或者甚至比他们的更好。
    英国莱斯特皇家医院传染病部Dr.Iain Stephenson在《柳叶刀》评论中写道：“这些发现确定了可能的剂量节约原则，这对于全球的大流感疫苗供应至关重要。”
    北京科兴于2004年3月开始研制人用禽流感疫苗，并从研制初起便创新性的采用全病毒灭活疫苗研究路线，其研制进展与研究成果始终与世界同步。世界卫生组织（WHO）一位从事大流行流感疫苗开发的特别顾问Klaus Stohr博士在接受美联社采访时说：“制备大流行流感疫苗中的一个难题已经被解决，中国寻求了一条被许多其他公司摈弃的道路，看来他们已经成功了。”

    I期临床研究大事记
    人用禽流感疫苗I期临床研究主要评价疫苗的安全性和初步的免疫原性，并为II期临床研究的方案提供依据。
    2005年11月22日人用禽流感疫苗获得批准进入I期临床研究。
    2005年12月21日首批6名志愿者接种人用禽流感疫苗。
    2006年3月20日，四组120名受试者完成疫苗全程接种。
    2006年4月21日完成所有组受试者第56天观察。
    2006年5月18日至6月2日完成临床试验数据库建立、核查和更新，并锁定数据库。
    2006年4月11日至6月2日中国药品生物制品检定所完成临床试验血清抗体检测。
    2006年6月初，在卫生部的参加，以及国家食品药品监督管理局、中国药品生物制品检定所、国家药品审评中心、临床数据安全监查委员会专家的监督下，我国科学家完成了I期临床研究结果的揭盲过程。

    什么是揭盲？
    人用禽流感疫苗临床研究采取双盲试验，即疫苗研制者向临床研究者提供外观完全无区别的A与B两种针剂，一种是疫苗，另一种是安慰剂对照，医护人员和受试者均不知A与B是试验疫苗还是安慰剂对照。
    受试者和参加临床试验或临床评价的研究人员、疫苗研制方的工作人员均不知道也不能识别受试者接受了何种针剂注射，故称为双盲试验。在试验实施过程中一直保持盲态。只有在试验结束、完成数据清理、数据已达到可以接受水平并且“锁定”后方可由指定人员打开密封的设盲信封，从而知道哪个受试者接种的是试验疫苗，哪个受试者接种的安慰剂对照。这就是揭盲。
    采用盲法技术是为了防止由于对治疗的了解而引起的有意识和无意识的在实施和评价临床试验中的偏差。

    人用禽流感疫苗研究采用“原型疫苗”技术路线
    人用禽流感疫苗的研发采用的是原型疫苗研发路线。所谓大流行流感原型疫苗，是指一种通过对大流行流感病毒的特征进行预测和模拟，设计出的对抗这种病毒的疫苗。原型疫苗包含了一种病毒抗原，这种抗原不同于季节性流感疫苗的抗原成分，人类对它是处于一种免疫空白的状态。北京科兴与中国CDC采用WHO推荐的大流行流感原型疫苗毒株（H5N1）进行疫苗研发，完成了对疫苗抗原含量，免疫原性和安全性的研究，以及国家相关产品注册的全部过程，建立起流感大流行疫苗的生产技术平台。
    一旦大流行流感爆发，便可立即使用适合的大流行流感疫苗毒株进行疫苗生产，检定合格后即可上市销售和使用，无须再重新进行疫苗的临床前研究与临床试验，为疫情的防控争取宝贵时间。

    我国政府相关部门的重视与支持
    科技部高度重视人用禽流感疫苗的研制，并于2005年6月将本课题列入“十五”国家科技攻关计划“人禽流感流行防治技术研究”项目，给予资金支持。在疫苗研发过程中，各级领导多次垂询项目研究进展并给予指导，亲临北京科兴了解课题研究进展情况，并对流感疫苗车间进行了实地考察。
    卫生部作为项目的组织单位，向课题组签发了允许向WHO标准化实验室NIBSC引进疫苗用毒株的批件，并先后两次组织相关部委及专家听取课题组的项目进展汇报会，对项目研究给予及时指导和协调。
    国家食品药品监督管理局作为疫苗的评审部门，就人用禽流感疫苗召开新药申请特别审批程序研讨会，启动快速审批通道。组织专家举行新疫苗研发早期介入会，听取人用禽流感疫苗的临床前研究和临床方案，并倾听了专家们的建议。
    人用禽流感疫苗的研制受到国家高层领导人的重视，2005年11月17日，温家宝总理、吴仪副总理、回良玉副总理一行考察北京科兴人用禽流感疫苗的研制和生产。
    人用禽流感疫苗生产能力建设得到国家发改委的高度重视，给予单独立项并专项资金支持。

    北京市政府相关部门的重视与支持
    2006年6月17日上午，北京市委副书记、市长王岐山和市委常委、教育工委书记朱善璐，副市长赵凤桐一起，在北京市各委办局领导的陪同下，来到北京科兴流感疫苗生产车间，详细了解了人用禽流感疫苗从病毒的取得、培养、收获、灭活、提纯到疫苗配比、灌装、检定的全过程，并在座谈会上详细听取了尹卫东总经理关于人用禽流感疫苗临床研究结果的报告。
    王岐山市长在座谈会上指出要高度重视流行性传染疫病的防控工作，不仅要确保突发公共卫生事件来临时应急系统不出问题，更要在疫病未爆发的常态下做好各项预防工作，在全社会建立起预防为主的组织保障。并要求积极研究推行政府采购和政府储备等措施，建立优胜劣汰的公平竞争平台，充分发挥企业的主导作用，对企业科技创新给予必要的扶持，鼓励企业走自主创新之路。
    而此前，朱善璐书记、赵凤桐副市长分别带着各相关部委领导视察北京科兴，对北京科兴人用禽流感疫苗研究进展情况进行了深入了解。
    北京市发改委、北京市科委、市卫生局、市药监局、市工促局等单位也对人用禽流感疫苗项目给与支持和关注。
    中关村管委会作为北京科兴的地方主管部门，在研究初期即迅速给予资金支持，管委会戴卫主任亲临北京科兴倾听课题负责人关于疫苗研究进展情况的报告，并对流感疫苗车间进行了考察。

    世界各国大流行流感疫苗研究进展
    美国巴斯德公司最早发表了采用美国CDC制备的重配株进行的H5N1裂解无佐剂疫苗的研究结果。他们于2005年4月至10月在451人中进行了临床试验，测试了90 ,45, 15, 7.5 微克四个不同剂量的疫苗效果。结果显示，两针90微克的疫苗产生了最高的免疫反应，抗体阳性率为58%。后续试验将给部分I期的受试者加强1针，观察免疫持久性结果。还将对15、45微克铝佐剂裂解疫苗进行研究，并比较皮内注射和肌内注射两种免疫途径的免疫效果。
    随后，法国巴斯德公司也发表了H5N1裂解铝佐剂疫苗的临床试验结果，该试验于2005年5-7月在法国进行，疫苗株使用的是由世界卫生组织英国中心实验室NIBSC提供的NIBRG-14毒株。300名受试者分别接种30，15，7.5微克有铝或无铝佐剂裂解疫苗。其中两针30微克铝佐剂疫苗产生的抗体阳性率最高，为67%,。II期临床试验正在计划中。
    澳大利亚CSL公司也于2005年10月进行了H5N1裂解铝佐剂疫苗临床试验，共400名受试者参加。结果两针15微克铝佐剂疫苗的抗体阳性率为67%，并表示随后将继续在更大规模的人群中进行试验，也包括老年人和儿童（结果未正式发表）。
    北京科兴与中国疾病预防控制中心共同研发的H5N1全病毒铝佐剂疫苗的临床试验于2006年6月初揭盲，是全世界第四支获得临床研究结果的H5N1疫苗，并且是第一支全病毒疫苗。疫苗在全部的受试者中表现出良好的安全性和免疫原性，仅两针10微克的全病毒疫苗就产生了78％的抗体阳性率，远远超过了裂解疫苗的免疫效果，而使用的剂量却大大小于裂解疫苗。这意味着在大流行流感到来的时候，在同样的生产能力条件下，能制备出更多的疫苗，提供更好的保护作用。
    另外，日本和英国葛兰素史克公司也在今年的7月份左右完成了他们的H5N1疫苗的临床研究。俄罗斯和欧洲等其他国家的临床试验也在进行之中。

    2006年全球人感染禽流感情况
    自2006年1月以来，人感染禽流感病例在全球9个国家出现，其中5个国家为新增国家，分别是吉布提、阿塞拜疆、埃及、伊拉克和土耳其，人感染禽流感范围突破东南亚地区，开始在非洲、东欧出现。
    2006年新增病例数89个，其中死亡人数为59人，人感染禽流感的死亡率没有明显下降趋势。据WHO 6月30日的流行病学研究显示，人感染禽流感出现病症后8-9天为病死高峰期。
    2006年1月，土耳其在短短1个月内发现12个人感染禽流感病例引起全球关注。而5月印尼一家6口先后感染禽流感并死亡的事件更引起了全球的高度警觉。由于该家庭成员在患病期间互相有亲密接触，而家庭周围没有发现禽类携带禽流感病毒，WHO专家称不能排除人际传播。这也向全球敲响了禽流感可能席卷人类，造成流感大流行的警钟。

    关于大流行性流感你必须知道的10件事（WHO网站发布）
    1. 大流行性流感与禽流感不同。
    禽流感指一大组主要影响禽鸟类的不同的流感病毒。这些禽鸟病毒极不容易传染给其它物种，包括猪和人类。绝大多数禽流感病毒不会传给人类。当一种从未在人类中传播的新亚型病毒出现时可发生流感大流行。
    因此，H5N1型禽流感病毒是一种具有大流行潜力的毒株，因为它最终可能变异为一种在人类中传染的毒株。一旦发生突变，它将不再是一种禽鸟病毒，而将成为一种人类流感病毒。流感大流行是由一种能够使人类致病的新流感病毒所引发。
    2. 流感大流行是反复发生的事件。
    流感大流行并不常见，但是能够反复发生。上个世纪发生了三次大流行：1918年的“西班牙流感”，1957年的“亚洲流感”和1968年的“香港流感”。1918年的大流行造成全球大约4000-5000万人死亡。这次罕见的大流行被认为是人类历史上最致命的事件之一。继后的两次流行要轻得多，1957年的死亡人数估计为200万，1968年为100万。
     当一种新的流感病毒出现时即发生大流行，它通过咳嗽和打喷嚏像普通流感一样非常容易传播。由于它是一种新病毒，人类的免疫系统不具备预存免疫性。这种情况很可能使感染大流行性流感的人易患比普通流感更为严重的疾病。
    3. 世界可能处在另一次流感大流行的边缘。
    卫生专家几乎用8年的时间对一种新的极为严重的流感病毒 - H5N1型毒株进行了监测。H5N1型毒株首次于1997年在香港传染给人类，造成18人患病，包括6人死亡。自2003年中期以来，这一病毒造成了在禽类中历史上最大和最严重的暴发。2003年12月在接触病禽的人中确认了感染。
    从那时起，4个亚洲国家（柬埔寨、印度尼西亚、泰国和越南）的100多例人类病例得到了实验室确认，这些病人的半数以上已经死亡。大多数病例发生在原先很健康的儿童和年轻人中。幸运的是，这一病毒没有轻易地从禽鸟类传播给人类或轻而易举地持续在人类中传播。如果H5N1型病毒发展为向普通流感一样具有传染性，则可能发生大流行。
    4. 所有的国家均将受到感染。
    一旦一种完全具有感染性的病毒出现，它势必在全球传播。各国可以通过诸如关闭边界和旅行限制等措施推迟病毒的进入，但是无法加以阻止。上个世纪的大流行在全球传播了6至9个月，即便是当时最多的国际旅行只使用轮船。鉴于当今国际航空旅行的速度和运载量，这一病毒的传播将更加迅速，可能在不到3个月的时间内传播至所有大陆。
    5. 将发生广大范围的疾病。
    由于大多数人对大流行性病毒不具免疫力，感染和患病率预期将高于普通流感的季节性流行。当前对下一次大流行的预测估计，大量的世界人口将需要某种形式的医疗保健。很少有国家具备应对突然患病的大量病人所需的人员、设施、设备和病床。
    6. 医疗供应品将不足。
    所有的国家在大流行之初及其后的数月中均将缺乏大流行期间为减少疾病和死亡的两项最重要的医疗干预措施 - 疫苗和抗病毒药物的供应。疫苗短缺是特别重要的一个问题，因为疫苗被认为是保护人口的第一道防线。按目前的趋势，很多发展中国家在整个大流行期间将不能获得疫苗。
   7. 将出现大量死亡。
    从历史上来看，一次大流行的死亡人数存在着很大差异。死亡率主要取决于下述四个因素：受染人数、病毒的毒性、受染人群的基础特性和脆弱性以及预防措施的有效性。在大流行病毒出现和开始传播之前无法精确预测死亡率。对死亡数字的所有估计完全是猜测性的。
    世界卫生组织使用了一个相对保守的估算 - 低至200万、高至740万人死亡 - 因为它提供了一个有用和似乎合理的计划性指标。这一估算的基础是1957年相对轻度的流行。以近似于1918年发生的更强的病毒为基础进行了估算，这一数字更高。然而，1918年的大流行被认为是不寻常的。
    8. 经济和社会破坏巨大。
    可能出现疾病高发率和工作人员高缺勤率，主要原因是社会和经济受到破坏。过去的大流行在全球的传播曾掀起两次、有时是三次高峰。并不是世界的所有地区或一个国家的所有地区在同一时刻均将受到严重感染。社会和经济破坏可能是暂时的，但是在当今密切关联和相互依赖的贸易和商业系统的情况下这种破坏可能会增强。当缺勤率损及诸如能源、运输和通讯等基本服务时，将会产生最严重的社会破坏。
    9. 每一个国家都必须有所准备。
世界卫生组织发布了一系列为应对流感大流行威胁的建议的战略行动。这些行动的设计提供了反应不断变化的形势复杂性的不同防御阶段。对于当前的大流行预警阶段、大流行病毒的出现阶段、宣布大流行及其随后的国际传播阶段存在着不同的建议行动。
    10. 当大流行威胁增加时世界卫生组织将向全球发布警告。
世界卫生组织与各国卫生部和各种公共卫生组织密切合作以支持各国监测流感病毒株的传播。一个能够查明流感病毒株的流感监测系统对于迅速发现大流行病毒至关重要。
为了促进大流行的防备计划，规定了六个不同的阶段并确定了政府、工业界和世界卫生组织的职责。目前的形势定为第三阶段：对人类的一种新病毒正在引起感染，但是并不容易在人间传播。

关于SINOVAC科兴

科兴控股生物技术有限公司（Sinovac Biotech Ltd.，SINOVAC科兴）是中国领先的生物高新技术企业，以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为全球疾病预防控制提供服务。

SINOVAC科兴研制的疫苗主要包括针对病毒性肝炎、流感、肺炎、脊髓灰质炎、水痘、腮腺炎等常见传染病的疫苗以及针对SARS、H5N1禽流感、H1N1大流感、EV71型手足口病、新型冠状病毒感染等新发、突发传染病的疫苗。

公司现有4款疫苗通过世界卫生组织预认证（甲肝灭活疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、水痘减毒活疫苗）或列入紧急使用清单（新型冠状病毒灭活疫苗），疫苗质量管理体系获国际组织和多国药监部门认可。

SINOVAC科兴正不断探索国际市场的机遇，已经向数十个国家及国际组织出口疫苗。