SINOVAC科兴EV71疫苗益尔来福^®上市六年来临床研究回顾

肠道病毒71型（EV71）灭活疫苗益尔来福^®是科兴控股生物技术有限公司（SINOVAC科兴）自主研制的预防用生物制品Ⅰ类新药，于2016年6月8日正式上市，用于6月龄至3岁儿童预防由EV71感染引起的手足口病。2021年6月8日，益尔来福^®适用年龄范围扩为“6月龄至71月龄”，为更多年龄段儿童提供EV71疫苗保护。疫苗上市后六年时间，为积累更多安全性和有效性数据，SINOVAC科兴开展了大量临床应用研究。

2017年，研究者对参与Ⅲ期临床保护效力研究的人群通过持续随访和采集血样，探究免疫持久性。64个月的随访结果显示：接种益尔来福^®后，疫苗组各个时点的抗体阳性率和GMT均显著高于安慰剂组，免疫原性良好，证明益尔来福^®可持续发挥疫苗保护作用，同时保护作用可持续至少5年。疫苗组和对照组第5年抗体水平均显著高于第2年，提示存在明显自然加强（隐性感染），尽早接种EV71疫苗很有必要¹。

同年开展的接种益尔来福^®后免疫原性观察性研究结果显示，接种1剂益尔来福^®后第10天抗体阳性率即高达89.2%，接种第2剂后抗体阳性率可达100%。该结果表明，接种2剂益尔来福可快速为儿童提供保护，同时也提示了完成两剂疫苗接种的重要性²。

2016-2018年期间，一项多中心安全性观察研究分析了45239名儿童接种的71243剂次益尔来福安全性数据。结果表明，总体不良反应发生率为1.079%，不良反应均以1级和2级为主，未发现4级不良反应，显示益尔来福^®安全性良好³。 

2017年和2019年分别开展了益尔来福^®与乙肝(HepB)、流脑疫苗(MenA)，益尔来福^®与麻腮风(MMR)疫苗、乙脑减毒活疫苗(LA-JE)同时接种研究。研究结果表明益尔来福^®可与上述四种免疫规划疫苗同时接种，抗体水平不受同时接种影响，且安全性良好。这两项研究证据支持EV71可以与其他疫苗同时接种，提高1岁以内儿童的疫苗接种效率，从而更高效地为儿童建立免疫屏障^4-5。

为了让更多儿童获得EV71疫苗保护，SINOVAC科兴在2017年开展了益尔来福^®增加适用年龄范围Ⅲ期临床研究，并于2019年完成该研究。研究结果显示，SINOVAC科兴的EV71疫苗益尔来福^®在36-71月龄儿童中接种具有良好的安全性和免疫原性，该年龄组儿童接种两剂益尔来福^®后，中和抗体阳转率及GMI（几何平均增长倍数）均显著优于同年龄段对照组⁶。

上市六年以来，益尔来福^®已帮助大量儿童免受EV71所致手足口病的困扰，产品的安全性和有效性得到广泛认可。目前，SINOVAC还在持续开展益尔来福^®上市后临床研究，为手足口防控提供更多科学数据支持。

手足口病是一种由多种肠道病毒感染引起的急性肠道传染病，其中EV71感染是导致手足口重症和死亡病例的主要原因，可能导致严重的中枢神经系统疾病和其他并发症。对于手足口病，目前尚没有特效治疗药物，因此尽早接种EV71疫苗是预防手足口病的有效手段，特别是对减少5岁及以下儿童手足口病重症和死亡具有重要意义。国家卫健委颁布的《手足口病诊疗指南》和中国疾控中心《肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南》中均提到，建议满6月龄儿童尽早接种EV71疫苗，并在12月龄前完成全程接种，以便尽早发挥保护作用。

2016年后，随着EV71疫苗的上市和大规模接种，全国报告的手足口病重症大幅减少，死亡病例数呈逐年下降趋势，但2021年全国报告手足口发病135万例，重症和死亡病例仍主要由EV71所致，手足口病防控形势依然需要持续推进，EV71疫苗接种是最有效的方式。

参考文献

[1] Hu, Y. ,  Zeng, G. ,  Chu, K. ,  Zhang, J. ,  Han, W. , &  Zhang, Y. , et al. (2018). Five-year immunity persistence following immunization with inactivated enterovirus 71 type (ev71) vaccine in healthy children: a further observation. Human Vaccines & Immunotherapeutics.

[2] Wang, S. ,  Zeng, J. ,  Zhang, X. ,  Gan, Z. , &  Lv, H. . (2020). Short-term dynamic changes in neutralizing antibodies against enterovirus 71 after vaccination. Human Vaccines and Immunotherapeutics(1), 1-7.

[3]曾吉, 唐田, 王一军, 吕华坤, 黄建华, & 李秀群等. (2019). 肠道病毒a71型灭活疫苗(vero细胞)上市后多中心安全性研究. 中华预防医学杂志, 53(3), 252-257.

[4] Liu X , Yang W , Zhang C , et al. Immunogenicity and safety of an inactivated enterovirus 71 vaccine co-administered with measles-mumps-rubella vaccine and live-attenuated Japanese encephalitis vaccine: a phase 4, single-center, randomized controlled trial[J].Human Vaccines And Immunotherapeutics, 2021, 17(12):5348-5354.

[5] Zhang Z, Liang Z, Zeng J, et al. Immunogenicity and Safety of an Inactivated Enterovirus 71 Vaccine Administered Simultaneously With Hepatitis B Vaccine and Group A Meningococcal Polysaccharide Vaccine: A Phase 4, Open-Label, Single-Center, Randomized, Noninferiority Trial [J]. J Infect Dis, 2019, 220(3):392-399

[6] Zhang, L. ,  Gao, F. ,  Zeng, G. ,  Yang, H. ,  Zhu, T. , &  Yang, S. , et al. (2020). Immunogenicity and safety of inactivated enterovirus 71 vaccine in children aged 36–71 months: a double-blind, randomized, controlled, non-inferiority phase iii trial. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society.